先史時代には半島（現在の上町台地）を挟んで河内湖と瀬戸内海だった大阪。
地形の変化とともに、時代の表舞台にたびたび登場してきます。
5世紀頃には海上交通の要所として栄え、古代国家の役所などが立ち並び、朝鮮半島や中国大陸からの外賓を迎える、わが国の国際的な玄関口にもなっていました。
海外からの文化や技術の導入とともに、国内に伝えられたものに仏教があります。
時の朝廷が国策の一環として仏教を広めるために、6世紀には日本最初の官寺として聖徳太子の手により四天王寺が建立されました。
また平城京より前の7世紀中ごろには本格的な都城・難波宮が築かれました。

戦国期以降は、「大坂はおよそ日本一の境地」といいながらも道半ばで倒れた織田信長の意志を引き継ぎ、豊臣秀吉が広壮な大坂城を築き、その周辺には碁盤の目状に整然と区画された城下町が整えられました。
大坂の町は夏の陣により、いったん灰燼に帰すことになりますが、江戸時代初期、徳川家康の孫・松平忠明により、旧市街地の復興とともに、堀の開削や町家の建設を促進するといった新しい市街地開発にも力が注がれ、17世紀後半以降、大坂は大きく発展します。

この時代、全国の諸藩の蔵屋敷が数多くおかれ、各地の特産物が集まり、「天下の台所」として日本経済の中心地として栄えるようになります。
こうした経済力を背景にして文化も大きく発展し、近松門左衛門に代表される浄瑠璃などの芸能、井原西鶴の俳諧などの文芸、ほかにも医学や天文学、植物学といった学問が発展し、町人文化の最盛期を迎えることになります。

特に教育機関（懐徳堂や適塾、含翠堂、蒹葭堂などが江戸後期には有名）に対しては、大坂商人が運営資金を出資して、第一級の学者を輩出。そのアカデミズムの系譜は多くの大学への受け継がれています。

※江戸時代以前の大阪は、「大坂」と表記されます。